El fentanilo como droga de abuso

Fentanilo 

El fentanilo es un opioide sintético que es 100 veces más potente que la morfina. El fentanilo está indicado para analgesia preoperatoria, anestesia general y local, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor causado por cáncer y dolor moderado a severo [5]. Es importante señalar que como tratamiento para el dolor moderado y grave se cataloga como off label y no es una indicación aprobada por la FDA. El fentanilo tiene varias rutas de administración. Existe la ruta sublingual en forma de tabletas sublinguales, vía oral a través de tabletas y efervescentes, la vía inhalada se cubre con un spray nasal, también se puede administrar por vía transdérmica a través de parches y finalmente, existe la vía intravenosa [4, 5, 6]. La biodisponibilidad varía dependiendo de su vía de administración, pero se puede considerar pobre o moderada en casi todos los casos.  Por vía sublingual tiene una biodisponibilidad de 54%, la tableta oral un 65% de absorción intestinal, spray sublingual tiene la mejor biodisponibilidad (sin contar la vía intravenosa) ya que tiene un 76% de biodisponibilidad y finalmente, el spray nasal tiene un 64% de biodisponibilidad [4 y 6]. El metabolismo del fentanilo se lleva a cabo en el hígado por enzimas CYP450 y la excreción por el riñón. En el hígado las enzimas CYP 3A4, CYP 3A5 y CYP 3A7 transforman el fentanilo a su metabolito inactivo norfentanilo [4 y 6]. La excreción es principalmente renal y tiene una pequeña fracción (7%) excretada en heces [6].

La dosis letal de fentanilo no está estudiada en humanos por razones obviamente éticas y legales. En ratas la dosis letal es de 18 mg/kg vía oral, 1500 ug/kg vía subcutánea, 2910 ug/kg vía intravenosa [6]. Existe un reporte de caso que muestra que la dosis letal en un paciente masculino de 31 años fue de 17 ug/L, no obstante, su valor es limitado, ya que la dosis terapéutica máxima es de 3ug/L después se puede considerar tóxica. Por el verdadero límite se desconoce. Cabe mencionar que la víctima también tenía benzodiacepinas y cocaína en su sistema [7]. El fentanilo causa los siguientes efectos adversos [5, 6, 8]: 

• Felicidad
• Euforia
• Mareo
• Confusión
• Náusea
• Estreñimiento
• Sedación
• Analgesia 
• Disnea
• Disquinesia 
• Alucinaciones
• Delirio 
• Rigidez muscular 
• Parálisis del diafragma 
• Hipotensión 
• Coma 
• Muerte 

Estos efectos se logran a través de los receptores de opioides llamados mu, kappa y delta. 

Abuso de fentanilo 

El fentanilo logra sus efectos a través de los receptores opioides llamados mu, kappa y delta. De los efectos se sabe que la mayoría son mediados por el receptor mu [1, 9]. El receptor kappa también media varios de los efectos de los opioides. Finalmente, del receptor delta se sabe poco. Al un opioide unirse a su receptor causa cambios en las neuronas tanto presinápticas como postsinápticas. Los receptores opioides son proteínas G que activan cambios intracelulares en las neuronas que culminan especialmente en cambios en las concentraciones de calcio y potasio. Estos cambios iónicos causan que la excreción de neurotransmisores se ve alterada [9]. En neuronas presinápticas la unión de fentanilo (opioide) y su receptor causa que se cierren canales de calcio [1]. Con los canales de calcio cerrados, las vesículas con neurotransmisores dejan de secretarse; por este proceso se dejan de secretar neurotransmisores excitatorios especialmente sustancia P y glutamato [1]. En el área mesolímbica se reduce la secreción de GABA por neuronas presinápticas permitiendo que se secrete más dopamina de las neuronas postsinápticas del área ventral tegmental [1]. Es esta secreción de dopamina la que causa felicidad y euforia en los pacientes. En las neuronas postsinápticas la unión fentanilo (opioide) con su receptor ocasiona la apertura de canales de potasio y llevan a la hiperpolarización de la célula. En los músculos respiratorios los opioides causan que aumente el tono muscular y tienen la capacidad de causar parálisis muscular y falla respiratoria [10]. Este es uno de los mayores peligros de los opioides y por lo tanto del fentanilo. 

La adicción a los opioides es causada por tres factores. El primer factor es que con el tiempo los opioides empiezan a perder efecto y es necesario tomar mayores dosis para llegar al mismo efecto. El segundo factor es que, al reducir el dolor, los pacientes y adictos temen no poder controlar el dolor y consumen más opioides [11]. El tercer factor es que los opioides causan lo que se puede considerar un ¨high¨ que se puede describir como euforia, felicidad, alucinaciones mareo y confusión [11]. Este ¨high¨ es lo que un adicto busca repetir y obtener de su uso de opioides. Sin embargo, es de vital importancia recordar que el uso continuo con el tiempo baja su efecto y la persona debe consumir más para volver a sentir lo que inicialmente se conseguía con dosis menores. El aumento de las dosis de opioides es un peligro por su pequeño margen de seguridad. Esta búsqueda de los efectos de opioides y el aumento de la dosis consumida termina en muchos casos en la muerte de la persona. 

Referencias 

1. Grewal N, Huecker MR. Opioid Prescribing. [Updated 2022 Mar 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551720/
2. Sankar Bandyopadhyay. An 8,000-year History of Use and Abuse of Opium and Opioids: How That Matters For A Successful Control Of The Epidemic ? (P4.9-055). Neurology Apr 2019, 92 (15 Supplement) P4.9-055;
3. DeWeerdt S. Tracing the US opioid crisis to its roots. Nature. 2019 Sep;573(7773):S10-S12. doi: 10.1038/d41586-019-02686-2. PMID: 31511672.
4. Comer, S. D., & Cahill, C. M. (2019). Fentanyl: Receptor pharmacology, abuse potential, and implications for treatment. Neuroscience and biobehavioral reviews, 106, 49–57. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.12.005
5. Ramos-Matos CF, Bistas KG, Lopez-Ojeda W. Fentanyl. [Updated 2022 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459275/
6. National Center for Biotechnology Information (2022). PubChem Compound Summary for CID 3345, Fentanyl. Retrieved May 25, 2022 from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Fentanyl.
7. Kramer C, Tawney M. A fatal overdose of transdermally administered fentanyl. J Am Osteopath Assoc. 1998 Jul;98(7):385-6. PMID: 9695458.
8. NIDA. 2021, June 1. Fentanyl DrugFacts. Retrieved from https://nida.nih.gov/publications/drugfacts/fentanyl on 2022, May 24
9. Pathan, H., & Williams, J. (2012). Basic opioid pharmacology: an update. British journal of pain, 6(1), 11–16. https://doi.org/10.1177/2049463712438493
10. Boom, M., Niesters, M., Sarton, E., Aarts, L., Smith, T. W., & Dahan, A. (2012). Non-analgesic effects of opioids: opioid-induced respiratory depression. Current pharmaceutical design, 18(37), 5994–6004. https://doi.org/10.2174/138161212803582469
11. Azadfard M, Huecker MR, Leaming JM. Opioid Addiction. [Updated 2022 Apr 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448203/